Diabetes melitus sebagai penyakit kronis dengan prevalensi tinggi, memerlukan biaya besar sehingga menjadi masalah kesehatan masyarakat utama di seluruh dunia. Terapi kombinasi metformin dengan obat lini kedua semakin meningkat saat ini terutama dengan golongan obat baru seperti penghambat dipeptidil peptidase-4 (DPP-4i). Peningkatan penggunaan obat baru yang lebih mahal seiring dengan peningkatan insiden diabetes melitus tipe 2, secara signifikan berdampak terhadap belanja kesehatan suatu negara, termasuk Indonesia. Penelitian terkait efektivitas biaya terapi kombinasi metformin-DPP4i dan metformin+sulfonilurea selayaknya tersedia di Indonesia, mengingat data biaya dan efektivitas sangat ideal jika menggunakan data primer dari negara sendiri. Penelitian ini bertujuan mengevaluasi efektivitas biaya terapi kombinasi metformin-DPP4i dan metformin+sulfonilurea pada pasien diabetes melitus tipe 2. Penelitian ini menggunakan desain kohort retrospektif dengan data dari rekam medis dan sistem informasi rumah sakit. Sampel penelitian terdiri dari 60 pasien diabetes melitus tipe 2 rawat jalan yang mendapatkan terapi kombinasi metformin+DPP4i dan 30 pasien metformin+sulfonilurea periode Januari 2018-Juni 2019. Hasil penelitian menunjukkan bahwa perbedaan efektivitas terapi kombinasi dalam pencapaian HbA1c<7% tanpa hipoglikemia sebesar 36,6% dengan perbedaan total biaya terapi Rp.2.340.768, sehingga diperoleh Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER) sebesar Rp.63.955/1% efektivitas. Analisis multivariat dengan regresi logistik menunjukkan bahwa variabel yang berpengaruh signifikan terhadap efektivitas tersebut adalah durasi dan komplikasi setelah dikontrol oleh variabel pekerjaan, pola konsumsi dan indeks masa tubuh, dan penggunaan antidiabetik oral lainnya. Model Markov dibangun berdasarkan progresivitas penyakit diabetes melitus dengan time horizon 25 tahun, sehingga diperoleh hasil bahwa penggunaan terapi metformin+DPP-4i memberikan tambahan tahun hidup berkualitas yang disesuaikan (QALY) selama 2,29 tahun. Terapi kombinasi metformin+DPP4i cost effective untuk pasien diabetes melitus tipe 2 dengan nilai ICER Rp.24.948.213/QALY dibawah threshold Rp.172.282.122. Perlunya kebijakan di tingkat Kementerian dan Lembaga untuk mendukung pelaksanaan studi evaluasi ekonomi menggunakan real world data sehingga menjamin akses data yang berkualitas