Abstrak: Penelitian bertujuan untuk mengetahui korelasi, hubungan spasial faktor risiko dengan kejadian COVID-19 dan menentukan zona kerawanan COVID-19 berdasarkan faktor risiko melalui pendekatan SIG. Metode penelitian yang digunakan deskriptif kuantitatif dengan pendekatan studi ekologi. Populasi dan sampel dari penelitian yaitu kasus COVID-19 yang tercatat di Kecamatan Purwokerto Selatan pada tahun 2020. Hasil penelitian menunjukkan faktor risiko kemiskinan (p-value = 0,034 r = 0,791) mempengaruhi jumlah kasus COVID-19 secara signifikan dan memiliki hubungan yang sangat kuat. Jumlah KK pengguna sanitasi umum (p-value = 0,094; r = 0,679) dan cakupan rumah tangga ber-PHBS (p-value = 0,251; r = 0,502) tidak mempengaruhi secara signifikan, namun ada hubungan yang kuat terhadap jumlah kasus COVID-19, dan kepadatan penduduk tidak berhubungan secara signifikan (p-value = 0,658). Secara spasial ada hubungan jumlah kasus COVID-19 dengan kemiskinan dan KK pengguna sanitasi umum.